Come la
serotonina modula la forza delle sinapsi
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXIII – 02 maggio 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il concetto di neuromodulatore
è cambiato nel tempo, in quanto in passato lo si applicava in alternativa al
ruolo di neurotrasmettitore classico, per indicare molecole peptidiche,
endorfine, endocannabinoidi, NO, encefaline e altri composti in grado di
esercitare effetti lievi o moderati di regolazione su attività sinaptiche ben
strutturate: una “modulazione”, appunto. Ma, fin dalla prima formulazione di
questo concetto, anche se la nozione aveva raggiunto i libri di testo, i
ricercatori l’avevano criticata sulla base di evidenze note da lunghissimo
tempo: la funzione di neuromodulatore è svolta anche dai neurotrasmettitori
classici, prima fra tutti ad essere conosciuta per questo ruolo la serotonina o
5-idrossitriptamina (5-HT).
Terminali sinaptici che
segnalano mediante 5-HT agiscono con funzione neuromodulatoria in circuiti che
intervengono nella regolazione del ciclo sonno-veglia, del tono dell’umore,
dell’apprendimento, della memoria, dell’ansia, degli stati affettivi positivi e
di processi rilevanti per vari disturbi psichiatrici. I neuromodulatori si
affiancano ai processi attività-dipendenti nella regolazione dinamica della
forza sinaptica. L’azione neuromodulatoria è molto importante in vivo,
ma ancora non si ha una conoscenza dettagliata dei meccanismi cellulari
sottostanti questa azione nel cervello dei mammiferi, particolarmente in sede
pre-sinaptica, per la difficoltà ad ottenere un accesso diretto.
Rinako Miyano e colleghi
hanno studiato, mediante registrazione diretta da patch-clamp
dei terminali delle fibre muscoidi ippocampali, il meccanismo del potenziamento
da parte della 5-HT dei canali del calcio tipo P/Q e del rilascio di
neurotrasmettitore mediante meccanismi dipendenti dalla proteinchinasi A.
(Miyano R. et al., Serotonin potentiates
presynaptic calcium currents and transmitter release at cortical synapses. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead
of print doi: 10.1073/pnas.2523559123, 2026).
La provenienza degli autori è la seguente: Graduate School of Brain Science, Doshisha University,
Kyotanabe, Kyoto (Giappone);
Department of Pharmacology, Graduate School of Medicine, The University of
Tokyo, Tokyo (Giappone).
Vittorio Erspamer, con i suoi
collaboratori, caratterizzò una sostanza capace di far contrarre il muscolo
liscio e che aveva trovato in abbondanti quantità nelle cellule
enterocromaffini del tratto gastroenterico, e perciò le aveva dato nome enteramina.
Nel 1948 Rapport, Green e Page
avevano indipendentemente isolato e caratterizzato chimicamente come 5-idrossi-triptamina
il fattore vasocostrittore del siero in precedenza ottenuto dal siero dopo la
formazione di un coagulo o dalle piastrine, che ne sono ricche. Questa molecola
tonica del siero fu chiamata serotonina.
Nel 1952 Erspamer e Areso stabilirono che enteramina e serotonina erano la
stessa molecola, ossia la 5-HT. Dopo l’isolamento nelle piastrine e nel tratto
gastroenterico, nel 1953 Twarog e Page la trovarono per la prima volta nel
cervello.
Nel 1964 Dahlstrom e Fuxe rilevarono che la maggior parte dei corpi cellulari
neuronici contenenti 5-HT era nei nuclei del rafe, e distinsero nove gruppi di
neuroni (B1-B9)[1]
serotoninergici, prevalentemente siti nella regione del rafe.
Gli esperimenti di Gaddum e
Picarelli già nel 1957 consentirono di distinguere due classi di recettori
della serotonina: D e M. I recettori inibiti dalla dibenzilina furono
denominati “recettori D”, mentre quelli inibiti dalla morfina furono detti
“recettori M”. Nel 1986 Bradley e colleghi proposero la prima classificazione
basata su nuove conoscenze e su rigorosi criteri fisiologici e farmacologici:
5-HT1-simili, 5-HT2 e 5-HT3. Si dimostrò, poi,
che D si identifica con 5-HT2 e M con 5-HT3. Già
vent’anni fa si riconoscevano 17 sotto-tipi recettoriali e, ancora oggi, si
distinguono tre grandi famiglie di recettori della serotonina, all’interno
delle quali si annoverano le sottoclassi: 5-HT1 (5-HT1A,
5-HT1B … 5-HT1F); 5-HT2
(5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C); 5-HT3
(5-HT3 … 5-HT7). L’importanza della distinzione dei
recettori consiste nella mediazione di risposte diverse che, nel caso di 5-HT1
e 5-HT2, sono del tutto opposte in alcuni casi.
La serotonina, oltre ad essere
rilasciata nella classica trasmissione sinaptica, può segnalare mediante neurotrasmissione
paracrina o “volume transmission”. La serotonina entra praticamente
in tutte le categorie di comportamenti animali e, in particolare, nel setting
di attività cerebrale in rapporto con lo stato di vigilanza, allerta o sonno,
nella ciclicità ritmica circadiana, nella modulazione del comportamento
alimentare, nella regolazione della temperatura e neuroendocrina, in memoria e
apprendimento, nell’espressione dell’affettività positiva, nel tono dell’umore,
ecc.
Dopo questa sintetica introduzione
sulla serotonina, ritorniamo allo studio di Rinako Miyano e colleghi che ha indagato i meccanismi della modulazione
della forza sinaptica.
Per
esaminare i meccanismi di potenziamento pre-sinaptico da parte della
serotonina, si è adottata la registrazione patch-clamp
presinaptica diretta dei terminali delle fibre muscoidi ippocampali. La
serotonina potenziava sia le correnti del calcio sia l’esocitosi delle
vescicole sinaptiche, come rilevato dalle registrazioni di capacitanza
presinaptica.
L’analisi
cinetica e lo studio della farmacologia delle correnti del calcio presinaptiche
ha rivelato che la 5-HT potenzia i canali del calcio di tipo P/Q attraverso
meccanismi dipendenti dalla proteinchinasi A. Le registrazioni di voltage-clamp simultaneo dei compartimenti pre e
post-sinaptico ha dimostrato che, sia il potenziamento dei canali del calcio
sia la modulazione dell’apparato di rilascio del neurotrasmettitore,
contribuiscono ad accrescere la quantità di neurotrasmettitore effettivamente
rilasciato.
Questi
risultati suggeriscono similitudini in termini di meccanismi e differenze tra plasticità
omosinaptica attività-dipendente e neuromodulazione
eterosinaptica, suggerendo una complessa
modulazione delle sinapsi delle fibre muscoidi nei diversi contesti
fisiologici.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-02 maggio 2026
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